HORMONALE THERAPIE BIJ PROSTAATKANKER

H.J. Scholten, arts

In het begin van de jaren 40 van de vorige eeuw ontdekten Huggins en Hodges dat door het verwijderen van de testikels de botpijn van gemetastaseerd prostaatkanker binnen enkele dagen verdween. Ze toonden hiermee aan dat het hormoon testosteron een hoofdrol speelde bij het instandhouden van de tumorgroei. Alle moderne vormen van hormonale therapie bouwen hier op voort, ofwel ze onderdrukken de productie van testosteron ofwel ze blokkeren de werking van testosteron. Er is geen enkele andere vorm van kanker die zo spectaculair reageert op hormonale therapie als prostaatkanker. Bij borstkanker en baarmoederkanker wordt wel hormonale therapie toegepast om de effecten van oestrogenen tegen te gaan, maar de resultaten daarvan halen het niet bij die van prostaatkanker.

Hormonale therapie is zelden genezend, na verloop van tijd komt de tumor bijna altijd terug. Dit kan vele jaren duren, vooral als vroeg met de behandeling begonnen wordt. Niet zelden overlijdt de patiŽnt intussen aan een andere ziekte. Over het resistent worden van tumoren voor hormonale therapie komen we later nog te spreken.

Eigenlijk is hormonale therapie een verkeerde naam, antihormonale therapie zou beter zijn. Omdat het gebruikelijk is over hormonale therapie te spreken zal ik dit ook doen, ondanks mijn bezwaren tegen de term.

Wanneer hormonale therapie?

De hoofdindicatie voor hormonale therapie is prostaatkanker die is uitgezaaid naar de lymfeklieren, botten of andere organen. Een tweede indicatie is bij PSA-stijgingen bij patiŽnten die eerder een operatie (radicale prostatectomie), bestraling of brachytherapie kregen. Dit zijn de belangrijkste indicaties.

Daarnaast wordt soms hormonale therapie gegeven vlak voor en tijdens een bestralingsbehandeling met het doel de tumor te laten krimpen zodat de bestraling gerichter kan plaatsvinden. In enkele behandelingscentra gaat men ook na de bestraling nog door met hormonale therapie. Heel soms wordt ook hormonale therapie gegeven bij lokaal prostaatkanker als hoofdbehandeling.

Voor een goed begrip bespreken we nu eerst de hormonale as, het begrip receptor en de rol van de bijnieren. Dan een bespreking van de verschillende vormen van hormonale therapie (waaronder intermitterend) en de medicijnen die hierbij gebruikt worden. Tenslotte de voor- en nadelen van de verschillende behandelingen, enkele opmerkingen over timing en een korte bespreking van theorieŽn over het resistent worden voor hormonale therapie.


VOOR EEN GOED BEGRIP

De hormonale as

Testosteron wordt gemaakt in de testikels onder invloed van het hypofysehormoon LH (Luteinizing Hormone). De hypofyse is gelegen in de hersenen. De productie van LH stijgt tijdens de puberteit sterk en de testikels nemen hierdoor toe in omvang. De hoeveelheid testosteron in het bloed wordt nu aanzienlijk hoger.

De hypofyse op zijn beurt wordt weer gecontroleerd door de hypothalamus, ook gelegen in de hersenen. Door het afscheiden van LHRH ( Luteinizing Hormone-Releasing Hormone) stimuleert de hypothalamus de hypofyse om LH te maken. De hypothalamus is te vergelijken met een thermostaat. Zodra de testikels onder invloed van LH testosteron gaan produceren en het testosteron in het bloed komt wordt dit opgemerkt door sensoren in de hypothalamus. Bij een bepaalde hoogte van de bloedspiegel testosteron gaat de hypothalamus minder LHRH afscheiden waardoor de hypofyse ook weer minder LH en de testikels minder testosteron produceren. Zo ontstaat een zeker evenwicht. De normale bloedspiegels testosteron bij een volwassen man liggen tussen de 12-35 nmol/liter. De meest gebruikte hormonale medicijnen tegen prostaatkanker zijn werkzaam door directe beÔnvloeding van de hormonale as waardoor minder LH geproduceerd wordt.

Androgeen receptoren

Hormonen maar ook tal van medicijnen oefenen hun invloed uit via receptoren. Receptoren liggen in de cel en zijn op te vatten als een soort aanlegplaatsen voor hormonen en medicijnen, zoals stukjes puzzel in elkaar passen. Afhankelijk van de soort stof die op de receptor komt treedt een bepaald celeffect op. De cellen van de prostaat bevatten androgeenreceptoren. Androgenen zijn mannelijke geslachtshormonen. Testosteron is de belangrijkste. Als testosteron een receptor bezet wordt een signaal aan de celkern gegeven om de cel ondermeer zaadvocht en PSA te laten produceren. Testosteron wordt in de prostaat voor een groot deel omgezet in dihydrotestosteron (DHT). DHT heeft een nog grotere affiniteit voor de receptor (legt nog makkelijker aan) en daardoor een krachtiger effect. Als bepaalde medicijnen tegen prostaatkanker (waarover later meer)een receptor bezetten wordt een ander en waarschijnlijk geen signaal naar de celkern gestuurd, wat resulteert in geen of verminderde productie van zaadvocht en PSA, alsmede het stoppen van de celdeling.

Bijnieren

De bijnierschors produceert een aantal hormonen waaronder testosteron en een hele rits andere androgenen. De hoeveelheid testosteron die in de bijnier geproduceerd wordt is veel kleiner dan die in de testikels, de hoeveelheid andere androgenen is aanzienlijk. De productie staat niet onder invloed van LH. Qua structuur verschillen deze androgenen niet veel van testosteron. Ze hebben ook een zeker vermogen zich aan de receptor te hechten en kunnen zo een, zij het zwak, effect op prostaatcellen uitoefenen. Waarschijnlijk belangrijker is dat deze androgenen in de prostaat ook weer omgezet kunnen worden in Testosteron en DHT. Bij sommige vormen van hormonale therapie wordt rekening gehouden met deze bijnierschors androgenen, vooral als een aanvankelijk ingestelde therapie niet (goed genoeg) werkt.


HORMONALE MIDDELEN NAAR WIJZE VAN WERKING

Dit is, ter algemene oriŽntatie, een globale indeling van de verschillende hormonale middelen naar werkingsmechanisme. Sommigen werken zowel op de hormonale as als op androgeenreceptoren. In dat geval wordt het middel hier gerangschikt naar belangrijkste werkingsmechanisme. Verderop bij de bespreking van de individuele middelen wordt dit verder genuanceerd.

Groep 1
Werkzaam door beÔnvloeding van de hormonale as:
Orchiectomie (het wegnemen van de zaadballen)
LHRH-analogen: busereline (Suprefact), leuproreline (Lucrin), gosereline (Zoladex)
Oestrogenen: estradiolpleisters (Climara, Estraderm, Systen, Sandrena), oestrogeen tabletten (Premarin, Dagynil)

Groep 2
Werkzaam door blokkade van androgeenreceptoren
Anti-androgenen: flutamide (Drogenil, Eulexin), bicalutamide (Casodex), nilutamide (Anandron), cyproteronacetaat (Androcur)

Groep 3
Werkzaam door vermindering DHT-productie
5-alfa reductase remmers: finasteride (Proscar), dutasteride (Avodart)

Groep 4
Werkzaam door onderdrukking van bijnierandrogenen en testosteron
Aromatase remmers: ketoconazol (Nizoral), aminoglutethimide (Cytadren, Orimiten)

ADT 1, 2, 3 en 4

Ieder van deze middelen kan als enig medicijn gegeven worden of in combinatie met anderen. In het eerste geval spreekt men van ADT1 (Androgen Deprivation Therapy), bijvoorbeeld de patiŽnt krijgt alleen Lucrin. ADT2 is combinatietherapie met 2 middelen, bijvoorbeeld Zoladex en Casodex. ADT3 is combinatietherapie met 3 middelen, bijvoorbeeld Suprefact, Anandron en Proscar. ADT4 is combinatietherapie met 4 middelen, bijvoorbeeld Lucrin, Eulexin, Avodart en Nizoral.

Merk op dat de verschillende combinatietherapieŽn altijd preparaten gebruiken uit verschillende groepen. Casodex en Anandron worden bijvoorbeeld nooit samen gegeven. ADT is de meest gebruikte afkorting. Een andere veel gebruikte term is HT (Hormonal Therapy, hier mee wordt meestal behandeling met 1 middel bedoeld. CHT (Combined Hormonal Therapy, meestal wordt hiermee bedoeld ADT2). CHT3 is hetzelfde als ADT3. Ook ziet men wel AB1,2,3,4, (Androgeen Blokkade). Hier wordt in het vervolg ADT aangehouden, want dit is het meest gebruikelijk.

Continu of intermitterend

Ieder van de bovengenoemde middelen of combinatie van middelen kan continu of periodiek gebruikt worden. Hoewel een kentering waarneembaar is, is continue behandeling nog steeds het gebruikelijkst. In Nederland wordt in de meeste gevallen ADT1 toegepast en als dit minder werkzaam wordt uitgebreid naar ADT2 of ADT3. In de VS begint men meestal meteen met ADT2.

In jargon heet periodieke hormonale behandeling intermitterende therapie. De periode dat men middelen gebruikt heet de ďon-periodeĒ, de periode dat men niets gebruikt de ďoff-periodeĒ. In de on-periode gaat men net zolang door tot een bepaalde PSA waarde is bereikt (meestal tot onmeetbaar dwz < 0,1 ng/ml) gevolgd door nog een tijd van enkele tot meerdere maanden en dan stopt men. Geleidelijk aan zal in de off-periode het testosteron weer gaan stijgen en daarmee het PSA. Bij een bepaalde hoogte van het PSA, meestal ergens tussen de 4 en 20 ng/ml, begint men weer met een nieuwe on-periode. Men kan tijdens de verschillende on-periodes verschillende vormen van ADT toepassen. Intermitterende therapie is ook mogelijk voor wie een orchiectomie heeft ondergaan. Alleen krijgt men dan gedurende de off-periode testosteronpleisters, waardoor de normale situatie wordt nagebootst. Op de voor- en nadelen van intermitterende therapie wordt in het laatste hoofdstuk ook nog ingegaan.



MIDDELEN WERKZAAM DOOR BEINVLOEDING VAN DE HORMONALE AS

Orchiectomie

Orchiectomie is het verwijderen van de zaadballen. Dit is een kleine poliklinische ingreep waarbij men meestal dezelfde dag nog naar huis kan. Daar het productieorgaan verwijderd wordt kan er geen testosteron meer geproduceerd worden, afgezien van kleine hoeveelheden uit de bijnieren. Daar er geen of nauwelijks nog testosteron in het bloed circuleert stijgt via de hypothalamus-hypofyse as het LH maar dit kan geen effect meer uitoefenen. Orchiectomie is de snelste en meest effectieve manier om castraatwaarden testosteron te bereiken (<0,7 nmol/liter). De reden dat orchiectomie nog zelden toegepast wordt is puur om psychologische redenen.
Orchiectomie wordt bijna alleen nog uitgevoerd bij patiŽnten die zich voor het eerst presenteren met pijnlijke metastasen die niet reageren op morfine of met een dreigende dwarslaesie, waarbij snel handelen gewenst is. Orchiectomie werkt direct.

De belangrijkste bijwerkingen van orchiectomie zijn verlies van libido en opvliegers. Opvliegers komen vooral vlak na de ingreep voor en worden bij de meest patiŽnten geleidelijk minder of verdwijnen. Op lange termijn kunnen bloedarmoede, moeheid, verlies van spiermassa en botontkalking optreden. Dit is een groot nadeel en geldt ook voor de LHRH analogen die hieronder besproken worden.

LHRH-analogen

Zoals de naam al zegt lijken LHRH-analogen op het door de hypothalamus geproduceerde LHRH. De structuren van de analogen zijn nagenoeg gelijk aan het origineel. Het grote verschil is dat de analogen continu worden afgegeven door de depotinjectie terwijl het lichaamseigen LHRH met korte pulsjes vrijkomt. Met LHRH-analogen worden hogere en meer constante bloedspiegels bereikt dan onder normale omstandigheden.

Het effect van een en ander is dat na een injectie de hypofyse continu aan een hoge concentratie LHRH wordt blootgesteld. Aanvankelijk resulteert dit in meer LH productie en dus meer testosteron (de zg ďflareĒ,zie hieronder), maar door de continue blootstelling raakt de hypofyse al snel ďuitgeputĒ en is het niet meer in staat LH hoeveelheden van enige betekenis te produceren. Ongeveer 2 weken na de injectie daalt de concentratie testosteron in het bloed tot zeer lage waarden en is binnen een maand meestal op castraatniveau.

Flare is het verschijnsel dat de eerste week na een injectie met een LHRH analoog door LH stimulatie zeer hoge testosteron concentraties in het bloed kunnen komen, waardoor de tumor in korte tijd sterk kan groeien. Hoewel zeldzaam kan het gevolg hiervan een dwarslaesie zijn doordat een wervelmetastase zenuwbanen afknijpt, ook kan urineretentie (niet kunnen plassen) ontstaan door groei van lokale tumor.
Om deze reden geeft men 1-2 weken voor en 1-2 weken na de eerste injectie met een LHRH-analoog tevens een antiandrogeen. Het antiandrogeen blokkeert de androgeen receptoren waardoor het tijdelijk stijgend stijgend testosteron geen groei-effect meer kan hebben op de tumor.

Merknamen

In Nederland zijn 3 LHRH-analogen op de markt: Busereline (Suprefact), leuproreline (Lucrin en gosereline (Zoladex). Deze middelen zijn geheel gelijkwaardig en te verkrijgen in 1 en 3 maands depot preparaten. Lucrin onderscheidt zich door toediening via intramusculaire (in de spier) of subcutane (onderhuidse) injecties in plaats de van implantatiestaafjes bij Zoladex en Suprefact.

De bijwerkingen zijn dezelfde als na orchiectomie. Soms komen ontstekingsreacties voor op de plaats van injectie.

Oestrogenen

Tot de komst van LHRH-analogen en anti-androgenen aan het eind van de jaren 80 waren orchiectomie en oestrogenen de belangrijkste vormen van hormonale therapie. Oestrogenen werden vrijwel alleen gegeven in de vorm van DES, een synthetisch oestrogeen. Uit vergelijkende trials in de jaren 80 bleek dat de LHRH-analogen even effectief waren als oestrogenen maar met minder bijwerkingen en zonder de cardiovasculaire risicoís (trombose, hartinfarct) van DES. Het gebruik van oestrogenen daalde daarna sterk. De laatste jaren worden oestrogenen weer meer voorgeschreven.

Ondanks de grote verschillen in effecten lijkt het oestrogeen molecuul veel op testosteron, zoveel dat de sensoren in de hypothalamus beide hormonen als gelijken ziet. Bij therapeutische bloedspiegels oestrogeen reageert de hypothalamus dan ook alsof er veel testosteron in het bloed zit en vermindert de afscheiding van LHRH sterk met als gevolg een evenredige daling van de LH productie met als uiteindelijk gevolg daling van het testosteron tot castraatwaarden.

Als oestrogenen al worden voorgeschreven, dan worden ze vrijwel altijd pas ingezet nadat andere hormonale behandelingen niet meer werken. Althans dat is de klinische praktijk maar er zijn goede argumenten oestrogenen en met name de pleisters eerder in te zetten. Meer hierover verderop.

Merknamen

Oestrogenen zijn er in pleisters en tabletten. De pleisters bevatten estradiol, het belangrijkste oestrogeen. Bekende merknamen zijn Climara, Estraderm, Sandrena en Systen. Deze middelen zijn farmaceutisch gelijkwaardig alleen het afgiftesysteem van de pleisters verschilt. Tabletten bevatten zg geconjugeerde oestrogenen, dit is een mengsel van natuurlijk voorkomende oestrogenen. Bekende merknamen zijn Premarin en Dagynil. DES, merknaam Honvan (bevat fosfestrol dat in de lever omgezet wordt in DES) , is in Nederland niet meer te krijgen.

Bij slikken van oestrogenen wordt een deel door de lever gemetaboliseerd waarbij stofwisselingsproducten vrijkomen die in verband worden gebracht met een vergrote kans op trombose en infarcten. Bij pleisters komt het oestrogeen direct in het bloed en wordt de lever omzeild. Hierdoor zijn de risicoís met pleisters waarschijnlijk minder. Niettemin wordt ook in de bijsluiterteksten van pleisters voor cardiovasculaire risicoís gewaarschuwd.

Overige bijwerkingen zijn ondermeer: borstvorming (kan zeer aanzienlijk zijn) en pijnlijke borsten, vasthouden van vocht, hoofdpijn. Op de plaats waar pleisters worden geplakt kan huidirritatie ontstaan.


MIDDELEN WERKZAAM DOOR BLOKKADE VAN ANDROGEENRECEPTOREN

De zg. anti-androgenen werken door zich te hechten aan de androgeen-receptoren van de prostaat en tumoren van de prostaat en eventuele metastasen daarvan. Zoals al uitgelegd in het hoofdstukje androgeen receptoren kan het testosteron hierdoor zijn groeibevorderende werking niet meer uitoefenen.
Het testosteron daalt niet zoals bij gebruik van LHRH analogen, sterker nog, het stijgt in de meeste gevallen. Niet alleen in de prostaat en in tumoren bezetten de anti-androgenen de androgeen receptoren maar ook in de sensoren van de hypothalamus. Hierdoor ďdenktĒ de hypothalamus dat er te weinig testosteron is en gaat extra LHRH maken wat resulteert in meer LH en zo weer in meer testosteron. Iemand die een anti-androgeen gebruikt als enige therapie heeft dus een hoog testosteron in het bloed, maar dit testosteron kan geen effect meer uitoefenen.

Anti-androgenen worden bijna altijd gedurende een korte tijd, 2 tot 4 weken, gegeven bij het begin van een behandeling met LHRH analogen ter voorkoming van een mogelijke flare reactie.

Anti-androgenen worden vaak toegepast samen met LHRH-analogen (ADT2). Hierdoor worden ook de kleine hoeveelheden testosteron die nog door de bijnieren geproduceerd worden onschadelijk gemaakt. Door de combinatie met een LHRH analoog daalt het testosteron niveau nu wel tot castraatwaarden. Over voor- en nadelen van ADT2 ten opzichte van ADT1 komen we in het laatste hoofdstuk nog te spreken.

Naast bovengenoemde 2 toepassingen worden anti-androgenen de laatste jaren ook als enige behandeling voorgeschreven, de zg monotherapie. Hiervoor wordt vrijwel uitsluitend Casodex gebruikt, meestal in een hoge dosering. Het grote voordeel van deze behandeling is dat er in mindere mate libidoverlies optreedt omdat ipv castraat het testosteron zelfs hoger dan normaal is. Belangrijk voor de lange termijn bij chronische behandeling is minder verlies van bot- en spiermassa. Hierover later meer.

De belangrijkste bijwerkingen van anti-androgenen zijn borstvorming en gevoelige borsten. De reden hiervan is dat door het relatief hoge testosteron gehalte in het bloed een deel van het testosteron omgezet wordt in oestrogeen dat de borsten doet groeien.

Het anti-androgeen onttrekkingssyndroom

Het merkwaardige feit doet zich voor dat bij een groot aantal patiŽnten op ADT2 therapie waarbij het PSA weer is gaan stijgen, het PSA daalt als ze stoppen met het anti-androgeen. Dit wordt het anti-androgeen onttrekkingsyndroom genoemd (internationale afkorting AAWR). De verklaring hiervoor is dat na verloop van tijd de androgeenreceptor ďmuteertĒ en hierdoor andere eigenschappen krijgt. Het anti-androgeen dat eerst alleen de receptor blokkeerde wordt door de gemuteerde receptor ook gezien als een soort testosteron met tumorgroei als gevolg. De eerste maatregel bij PSA stijgingen bij patiŽnten op ADT2 is het stoppen van het anti-androgeen. In ongeveer de helft van de gevallen daalt het PSA hierna. De duur van de PSA respons varieert van enkele maanden tot meerdere jaren.

Merknamen

Anders dan bij LHRH-analogen zijn de verschillende anti-androgenen farmacologisch niet hetzelfde. Dit blijkt ondermeer uit het volgende: na verloop van tijd houdt bijvoorbeeld Casodex op met werken en stijgt het PSA. Bij een ADT2 behandeling stopt men dan met Casodex in de hoop op een AAWR. Treedt de AAWR niet op en men geeft dan bijvoorbeeld Anandron dan wordt soms toch weer een PSA daling gezien. Ook als de AAWR is uitgewerkt kan men succes hebben met een ander anti-androgeen dan het oorspronkelijke. Helaas is het bovenstaande vaak ook niet het geval en treedt er geen AAWR op en/of geen PSA daling na verandering van anti-androgeen. In dat geval spreekt men van hormoon refractaire prostaat kanker (HRPC).

In Nederland zijn de volgende anti-androgenen verkrijgbaar: flutamide (Drogenil, Eulexin), bicalutamide (Casodex), nilutamide (Anandron) en cyproteronacetaat (Androcur). Androcur is een al lang bestaand middel en binnen deze groep weer een buitenbeentje. Anders dan de andere 3 zg zuivere anti-androgenen heeft Androcur naast receptorblokkade ook een eigen hormonale werking, waardoor het testosteron bij gebruik van dit middel wel castraat wordt. Androcur wordt nog maar weinig voorgeschreven.

Het langst op de markt is flutamide. Flutamide werkt snel maar kort, het moet dan ook 3x per dag geslikt worden. Meestal worden bicalutamide of nilutamide voorgeschreven. Ze werken langer dan flutamide en hoeven maar 1 x per dag genomen te worden. Wat betreft bijwerkingen is er niet veel verschil tussen deze 3 middelen. Naast borstvergroting en gevoelige borsten treden soms leverfunctiestoornissen en misselijkheid op.


MIDDELEN WERKZAAM DOOR VERMINDERING DHT-PRODUCTIE

In de prostaat wordt testosteron door het enzym 5-alfa reductase deels omgezet tot dihydrotestosteron, kortweg DHT. 5-alfa reductase remmers blokkeren dit proces deels. Deze remmers worden soms voorgeschreven in de setting van een ADT3 behandeling of als aanvulling bij monotherapie met een anti-androgeen. Hun belangrijkste toepassing is bij goedaardige prostaatvergroting, waarbij ze zowel het prostaatvolume als het PSA met ongeveer de helft doen verminderen. Finasteride als aanvulling bij monotherapie met een anti-androgeen voor prostaatkanker geeft een sterkere PSA-daling dan het anti-androgeen alleen. Het enthousiasme voor ADT3 is gering aangezien met een castraat testosteronniveau en receptorblokkade het extra effect van finasteride marginaal wordt geacht.

Merknamen

Er zijn 2 5-alfa reductase remmers in Nederland verkrijgbaar: finasteride (Proscar), dutasteride (Avodart). Mogelijk heeft Avodart een krachtiger effect. Een opvallende bijwerking bij sommige kale mannen is het weer opkomen van haar. Overige bijwerkingen zijn impotentie en libidoverlies (in minder ernstige mate dan bij LHRH analogen en bij minder dan 10% van de patiŽnten). Verder neemt het volume van het ejaculaat af.



MIDDELEN WERKZAAM DOOR ONDERDRUKKING VAN BIJNIERANDROGENEN

De ruwe stof voor androgenen is cholesterol. Via een aantal enzymatische omzettingen door zg. aromatasen worden tal van bijnierandrogenen en testosteron geproduceerd. Aromatase-remmers verhinderen dit proces en schakelen daarmee de mogelijke bijdrage van bijnierhormonen aan de groei van prostaattumoren uit.

Aromatase-remmers verhinderen niet alleen de productie van androgenen maar onderdrukken ook gedeeltelijk de productie van cortisol, een ander hormoon van de bijnier met belangrijke functies bij het reguleren van lichamelijke stress-situaties en het goed functioneren van het immuunsysteem. Om het tekort aan cortisol op te vangen wordt om die reden de aromatase-remmer gecombineerd met een cortisolvervanger, meestal hydrocortison of prednison in lage dosering.

Hydrocortison en prednison hebben zelf ook een tumor onderdrukkend effect, vandaar dat moeilijk is uit te maken wat het werkelijke aandeel is van de aromatase remmer in het geval van PSA-dalingen.

Behandeling met aromatase-remmers gaat vaker gepaard met meer bijwerkingen dan de andere tot nu toe besproken middelen. Ook de cortisol-vervangers hydrocortison en prednison kennen tal van bijwerkingen. Aromatase-remmers worden dan ook vrijwel uitsluitend ingezet als toevoeging bij ADT1 of 2, wanneer deze niet meer voldoende werken.

Merknamen

Er zijn in Nederland 3 soorten aromatase-remmers op de markt: ketoconazol (Nizoral), anastrozol (Arimidex) en aminoglutethimide (Cytadren, Orimiten). Belangrijkste bijwerkingen van ketoconazol zijn gebrek aan eetlust, misselijkheid, leverfunctiestoornissen en overgevoeligheid voor zonlicht. Verder zijn er tal van interacties met andere geneesmiddelen. Dezelfde bijwerkingen komen in meerdere of mindere mate voor bij aminoglutethimide, waarbij daarnaast vooral in het begin ook moeheid en koorts voorkomen. Ook hydrocortison en prednison kennen tal van bijwerkingen waarvan de belangrijkste: maagzweer en ontstaan van suikerziekte. Niettemin zijn er ook patiŽnten die behandeling met een aromatase-remmer en cortisolvervanger goed verdragen of slechts lichte hinder ondervinden.


HORMONALE THERAPIE IN DE PRAKTIJK

Tot ongeveer het eind van de tachtiger jaren lagen de zaken betrekkelijk simpel. Er was geen PSA, er waren geen LHRH analogen en geen anti-androgenen. Er werd alleen behandeld als er symptomen waren. Bij plasproblemen door lokale tumoren bestond de behandeling uit het verrichten van een TURP (Trans Urethrale Resectie vd Prostaat, dwz het uitschrapen van prostaatweefsel rond de afgeknelde plasbuis). Bij symptomatische uitgezaaide tumoren was de behandeling orchiectomie (meestal) en/of oestrogenen.

PSA stuurt het handelen

PSA dicteert het medisch handelen bij prostaatkanker. Werd vroeger een patiŽnt alleen behandeld wanneer er pijn of andere symptomen optraden, sinds de komst van PSA behandelt men een getal, waarbij de patiŽnt in de regel niets mankeert. Dit kan men vervreemding noemen en blijft medisch ethisch gezien een hachelijke onderneming, aangezien de patiŽnt door de bijwerkingen en lange termijn effecten van de behandeling er meestal op achteruit gaat. Dit wordt geaccepteerd als de prijs die men moet betalen voor de veronderstelde verlenging van het leven die hier tegenover staat. Deze levensverlenging is weliswaar aannemelijk, maar zeker is het niet. Er is nooit een vergelijkend onderzoek gedaan tussen een groep waarbij men het PSA liet oplopen tot er symptomen optraden en een groep die men direct behandelde op grond van een verhoogd PSA. Situaties verschillen. Een patiŽnt bij wie het PSA in enkele weken verdubbeld is natuurlijk een heel andere dan een patiŽnt met PSA stijgingen met een verdubbelingstijd van een paar jaar of meer. Om de laatste patiŽnt op grond hiervan jaren achtereen hormonale therapie te laten ondergaan kan op zín minst vraagtekens oproepen. Niettemin is het in de reguliere geneeskunde gebruikelijk geworden iedere PSA-stijging te behandelen. Een positieve ontwikkeling is het geleidelijk aan populairder worden van intermitterende therapie. Hierdoor wordt de belasting van de patiŽnt door de behandeling sterk gereduceerd.

ADT1, 2 of 3?

Zoals in het begin is besproken produceren naast de testikels ook de bijnieren testosteron, zij het in veel geringere mate. Theoretisch gezien is het daarom zinnig naast en LHRH analoog een anti-androgeen bij te geven. Het nut hiervan in de praktijk is echter omstreden. Sommige vergelijkende studies geven een licht (niet statistisch-significant) voordeel van ADT2 boven ADT1, bij andere studies is er geen verschil. De beoordeling van deze studies is niet erg makkelijk omdat in de verschillende studies de onderzochte patientengroepen vaak niet hetzelfde zijn en/of omdat verschillende anti-androgenen gebruikt worden. In de vakpers wordt al jaren lang gedebatteerd over deze kwestie zonder dat overeenstemming is ontstaan. Grof gesproken is het Amerikaanse beleid meestal ADT2 en de Europese ADT1. Mijn theoretische bezwaar tegen ADT2 berust op het feit dat antiandrogenen op termijn als voedsel kunnen gaan dienen (zie boven) voor de tumor. Om die reden is het mijns inziens verstandiger een anti-androgeen pas toe te voegen als het PSA gaat stijgen op ADT1 of als met ADT1 niet voldoende PSA daling wordt bereikt. Ook resulteert het achter de hand houden van het anti-androgeen in minder bijwerkingen.

Het voordeel van ADT3 is omstreden en ook op theoretische gronden niet erg aannemelijk. Immers de receptoren zijn afgeplakt door het anti-androgeen waardoor de mogelijke omzetting van testosteron en andere bijnierandrogenen naar DHT niet meer schadelijk kan zijn. Anderzijds zijn alfa-reductase remmers vrijwel zonder bijwerkingen, dus veel kwaad kan het ook niet. Theoretisch interessanter is ADT2 met een een alfa-reductaseremmer in plaats van een anti-androgeen naast de LHRH analoog. Merkwaardig genoeg wordt dit zelden gegeven.

Catabole effecten van ADT

De basis van de ADT behandelingen, LHRH, is verantwoordelijk voor de belangrijkste ongewenste lange termijn bijwerkingen. Door het wegvallen van testosteron, een anabool steroÔd, ontstaan catabole (weefselafbrekende) effecten: bloedarmoede, spierzwakte, botontkalking. Vooral nu hormonale behandeling vaak jaren achtereen gegeven wordt gaat dit zwaar wegen. Bloedarmoede bij een oudere man met al een zwak hart kan afgezien van chronische vermoeidheid tot escalatie van hartproblemen leiden. Spierzwakte en botontkalking leiden gemakkelijk tot botbreuken, die op oudere leeftijd ernstige consequenties kunnen hebben.

Een van de voordelen van intermitterende therapie is dat de periode van blootstelling aan ADT wordt verkort, vaak tot meer dan de helft.

Alternatieven voor ADT: anti-androgeen monotherapie of oestrogenen

De hierboven beschreven catabole effecten van ADT komen niet voor bij monotherapie met een anti-androgeen of bij behandeling met oestrogenen. Bij monotherpaie is het testosteron hoog of hoog normaal waardoor er een anabool (weefselopbouwend) effect op botten en spieren blijft bestaan. Bij behandeling met oestrogenen komt het testosteron wel in de castraat range, maar oestrogenen zelf hebben net als testosteron een anabool effect.

Tegenover dit belangrijke lange termijn voordeel staan ook nadelen. Zowel bij monotherapie als bij oestrogenen treedt borstvorming op en dit kan aanzienlijk zijn. Bij oestrogenen is de kans op trombose verhoogd. De kans hierop is minder bij pleisters. Bij pleisters komen de oestrogenen via de huid direct in het bloed. Bij het slikken van oestrogenen wordt een deel in de lever omgezet tot stofwisselingsproducten die de stolling bevorderen. Pleisters verdienen daarom de voorkeur.

De effectiviteit van monotherapie met anti-androgenen bij gemetastaseerde prostaatkanker bleek iets minder dan bij castratie (gemiddeld 6 weken kortere overleving in een vergelijkend onderzoek met een observatieduur van 100 weken). In de tachtiger jaren, toen veel vergelijkend onderzoek gedaan werd tussen oestrogenen en LHRH analogen, bleken beide behandelingen even effectief wat betreft sterfte aan prostaatkanker, echter de sterfte door hartziekten (trombose) was bij oestrogenen aanmerkelijk hoger. Hierbij moet aangetekend worden dat het gebruikte oestrogeen DES betrof, een synthetisch oestrogeen met waarschijnlijk een nog grotere kans op trombose dan natuurlijke oestrogenen. Bovendien werd het geslikt en in hoge doses. Over oestrogeen pleisters zijn nog geen goede vergelijkende data met castratie of ADT.

Samenvattend, er zijn tal van afwegingen te maken. Beginnen met ADT1, 2 of 3 of in plaats daarvan monotherapie met een anti-androgeen of oestrogeenpleisters? Continu of intermitterend? Een eenduidig algemeen geldend antwoord hierop is niet mogelijk.


HORMOONONAFHANKELIJKE PROSTAATKANKER (HRPC)

Na verloop van tijd raken tumoren ongevoelig voor hormonale behandeling. In een zeer klein aantal gevallen slaat hormonale therapie helemaal niet aan, soms maar enkele maanden, maar veel vaker vele jaren.
Jarenlange PSA-respons wordt vooral gezien bij vroege behandeling bij symptoomloze patiŽnten. Bij symptomatische metastasen bedraagt de gemiddelde tijd tot het ongevoelig worden voor hormonale behandeling tussen de 1 en 4 jaar. Het is moeilijk de vele studies op dit gebied onderling te vergelijken. Niet altijd is AAWR geprobeerd, vrijwel nooit wordt van anti-androgeen gewisseld en heel vaak worden geen secundaire behandelingen zoals met Nizoral of oestrogenen ingesteld. Van HRPC kan men pas spreken als alle behandelingsopties zijn uitgeput.

Mogelijke mechanismen van hormoononafhankelijkheid

Er zijn 2 theorieŽn die het hormoonongevoelig worden van prostaatkanker verklaren.

De eerste theorie heet het Environmental Adaption Model. Deze theorie gaat ervan uit dat in het begin alle tumorcellen hormoongevoelig zijn. Als gevolg van de castraattoestand door ADT of oestrogenen of door het onschadelijk maken van testosteron door anti-androgenen gaan de kankercellen muteren zodat ze zich kunnen aanpassen aan de veranderde omstandigheden en zonder testosteron toch kunnen groeien en delen. Volgens deze visie is de hormonale behandeling zelf de oorzaak van de hormoonongevoeligheid. Dit is een van de redenen voor enige terughoudendheid bij zeer vroege hormonale behandeling, bijvoorbeeld bij minimale PSA stijgingen na een lokale behandeling. Op grond van deze theorie heeft intermitterende behandeling, naast perioden van afwezigheid van bijwerkingen, ook potentieel therapeutische voordelen. Door het testosteron in een ďoff-periodeĒ weer te laten stijgen wordt het mutatieproces gefrustreerd.

De tweede theorie is het Environmental Selection Model. Hierbij neemt men aan dat al vanaf het allereerste begin tumoren zijn samengesteld uit hormoon afhankelijke en hormoon onafhankelijke klonen. De eerstgenoemden gaan te gronde door hormonale therapie terwijl de laatsten, hoe gering in aantal in het begin ook, ongemoeid kunnen blijven doorgroeien en uiteindelijk klinisch van betekenis worden. Op grond van deze theorie zou men naast hormonale therapie ook nog een andere behandeling moeten instellen, bijvoorbeeld chemo.


BESLUIT

Prostaatkanker is uniek vanwege zín grote gevoeligheid voor hormonale behandeling. Dankzij hormonale behandeling is ook bij gemetastaseerde tumoren de overleving stukken langer dan bij andere vormen van kanker. Ik neem aan dat het duidelijk is geworden dat er keuzes gemaakt kunnen worden en hoop hiermee een bijdrage geleverd te hebben aan het maken van een goede keuze voor uw situatie. Ik heb hier alleen de zg. reguliere behandelingen besproken. Er zijn echter ook supplementen en alternatieve middelen met hormonale werking die succesvol zijn. De bespreking hiervan valt echter buiten het bestek van dit artikel.


© H.J. Scholten, 2005