Behandeling van castratieresistent gemetastaseerd prostaatcarcinoom

Artikel afkomstig van het Geneesmiddelenbulletin (zie onder links)

Als er bij hormonale behandeling sprake is van progressie van het prostaatcarcinoom, wordt gesproken van castratieresistentie. In die situatie zijn er diverse behandelopties, zoals chemotherapie of de recent geregistreerde hormonale middelen. De werkzaamheid en bijwerkingen van deze behandelingen, en van
ondersteunende behandelingen, worden in dit artikel besproken (Gebu 2014; 48: 15-21).

Diagnose en behandelmogelijkheden

Een gemetastaseerd prostaatcarcinoom zal aanvankelijk hormonaal worden behandeld. Hormonale behandelingen zijn alle behandelingen die de testosteronconcentratie of de beschikbaarheid ervan op receptorniveau verlagen. De serumconcentratie van het prostaatspecifieke antigeen (PSA) kan daarbij worden gebruikt om het behandeleffect te volgen. Als vervolgens progressie aannemelijk wordt gemaakt aan de hand van herhaaldelijke stijgingen van de serum-PSA-concentratie, en als is aangetoond dat de serumtestosteronconcentratie onder castratieniveau (<50 ng/dl, een grenswaarde die op basis van orchidectomie ruim 40 jaar geleden is afgesproken) ligt, kan worden gesproken van castratieresistentie. Een aantal hormonale interventies die hierna kunnen worden toegepast, zijn het staken van een behandeling met een anti-androgeen (als dit middel al onderdeel van de behandeling was) ofwel anti-androgeenonttrekking, het toevoegen van een anti-androgeen (als dit middel nog niet werd gebruikt), of vervanging van het anti-androgeen. Eerder werd aangegeven dat voor deze adviezen slechts een zwak bewijs voor werkzaamheid bestaat (Gebu 2013; 47: 135-140). Behandeling met oestrogenen als secundaire hormonale behandeloptie blijft hier onbesproken, omdat deze toepassing off label plaatsvindt.
Voorts behoort chemotherapie tot de behandelmogelijkheden. Alleen de geregistreerde oncolytica komen in de volgende paragraaf aan bod. Tevens zijn in de laatste jaren nieuwe geneesmiddelen voor hormonale therapie beschikbaar gekomen, namelijk abirateron en enzalutamide. Achtereenvolgens zullen de werkzaamheid en bijwerkingen van deze behandelmogelijkheden worden besproken. In een groot deel van de hierna besproken onderzoeken worden corticosteroïden gebruikt als vergelijkende behandeling omdat is gevonden dat deze middelen bij patiënten met prostaatcarcinoom symptoomverlichting kunnen geven of ter preventie van bijwerkingen van bijvoorbeeld chemotherapie.

Chemotherapie
Middelen en indicaties
Bij de behandeling van castratieresistent gemetastaseerd prostaatcarcinoom wordt een aantal oncolytica toegepast. Het antracyclinederivaat mitoxantron (sinds 1984 internationaal beschikbaar) werd als eerste geregistreerd en wel voor pijnbehandeling bij prostaatcarnicoom in combinatie met een lage dosis corticosteroïden als de standaardbehandeling met analgetica onvoldoende werkzaam of ongeschikt is. Het taxaan docetaxel (in combinatie met prednison of prednisolon) werd ongeveer tien jaar geleden geregistreerd
voor de behandeling van het gemetastaseerde castratieresistente prostaatcarcinoom. In 2010 kwam het taxaan cabazitaxel in de handel. Dit middel is, eveneens in combinatie met prednison of prednisolon, geregistreerd voor
de behandeling van patiënten met castratieresistent prostaatcarnicoom die eerder zijn behandeld met docetaxel
Estramustine is een stikstofmosterdderivaat dat is geregistreerd voor de behandeling van gemetastaseerd prostaatcarcinoom, vooral in het geval van ongevoeligheid voor oestrogeentherapie of waarvoor na verloop van tijd een secundaire resistentie is ontwikkeld.
Antracyclinederivaten. Werkzaamheid.
In drie gerandomiseerde niet-geblindeerde onderzoeken is de werkzaamheid van mitoxantron onderzocht bij patiëntenmet een castratieresistent gemetastaseerd prostaatcarcinoom. In het eerste onderzoek dat eind jaren negentig werd gepubliceerd, werden 161 patiënten (med. 68 jr.) gerandomiseerd naar een behandeling met mitoxantron in combinatie met prednison of alleen prednison. Het primaire eindpunt was pijn, gemeten op een zespuntsschaal (0 pt.: geen pijn, 5 pt.: ondraaglijke pijn). Een respons werd gedefinieerd als een afname van twee punten op de pijnintensiteitsschaal en dit werd significant vaker bereikt door patiënten in de mitoxantrongroep (29 vs. 12%). Er was geen verschil in overleving, één van de secundaire eindpunten. In een ingezonden brief wordt aangegeven dat de resultaten met voorzichtigheid moeten worden geïnterpreteerd, aangezien het primaire eindpunt pijn een subjectieve maat is. In 2002 verscheen een gelijksoortig onderzoek met 120 patiënten. Het primaire eindpunt was de tijd tot progressie en deze was significant langer in de groep die mitoxantron kreeg (8,1 vs. 4,1 mnd.). De mediane overleving verschilde niet-significant tussen beide groepen (resp. 23 vs. 19 mnd.). In één onderzoek met 242 patiënten (med. 72 jr.) was de overleving het primaire eindpunt. De combinatie mitoxantron/??hydrocortison?? was niet werkzamer dan hydrocortison op dat eindpunt (12,6 vs. 12,3 mnd.). Nadien gepubliceerde gerandomiseerde onderzoeken met mitoxantron worden hieronder
(zie paragraaf Taxanen) beschreven.
Bijwerkingen. In de drie hierboven beschreven onderzoeken werden de bijwerkingen summier beschreven en werden met name hematologische bijwerkingen (neutropenie, leukopenie) gemeld.
Contra-indicaties en interacties.
Mitoxantron is gecontraïndiceerd bij patiënten met ernstige beenmergsuppressie.
Over het algemeen geldt dat antracyclinederivaten zijn gecontraïndiceerd bij hartfalen met een linkerventrikelejectiefractie kleiner dan 30%. Combinaties met andere myelotoxische of cardiotoxische geneesmiddelen kunnen het risico op myelotoxiciteit of cardiotoxiciteit vergroten. Het metabolisme van mitoxantron kan worden geremd door hoge doses ciclosporine.
Taxanen. Werkzaamheid. Er is een groot aantal onderzoeken gepubliceerd naar de werkzaamheid van taxanen bij castratieresistent prostaatcarcinoom. Onderzoeken waarin taxanen worden gecombineerd met middelen die niet in
Nederland in de handel zijn of die buiten het indicatiegebied (off label) worden toegepast, blijven hier buiten beschouwing.
Docetaxel. In een industriegesponsord gerandomiseerd niet-geblindeerd onderzoek is de werkzaamheid van twee doseringen docetaxel (wekelijks 30 mg/m2 of driewekelijks 75 mg/m2) vergeleken met mitoxantron, beide in combinatie met prednison of prednisolon. Patiënten in de docetaxelgroep kregen voorafgaand aan de infusie dexamethason ter preventie van vochtretentie en overgevoeligheidsreacties.
In totaal werden 1.006 patiënten (med. 68 jr.) ingesloten. Het primaire eindpunt was de overleving en deze was het grootst in de driewekelijkse docetaxelgroep (med. 18,9 vs. 16,5 mnd. in mitoxantrongroep, verschil 2,4 mnd.). De onderzoekers achten het onwaarschijnlijk dat de overlevingswinst in de docetaxelgroep is toe te
schrijven aan de premedicatie met dexamethason. De aanvullende analyse die plaatsvond nadat nog eens 310 patiënten waren overleden, toonde soortgelijke resultaten (med. overleving resp. 19,2 vs. 16,3 mnd., verschil 2,9 mnd.).Het is onduidelijk waarom patiënten in de docetaxelgroep naast prednison ook dexamethason kregen en in de mitoxantrongroep niet. Men kan zich afvragen wat de bijdrage van dexamethason aan het behandeleffect is geweest.
In een tweede industriegesponsord onderzoek met 770 patiënten werd de werkzaamheid van docetaxel (driewekelijks 60-70 mg/m2) in combinatie met estramustine en premedicatie met dexamethason vergeleken met
mitoxantron/prednison. In de docetaxel/estramustinegroep kregen patiënten het antistollingsmiddel warfarine (niet in Nederland beschikbaar) en acetylsalicylzuur als profylaxe tegen trombo-embolische complicaties. Er werden 69 patiënten (12%) na de randomisatie uitgesloten van deelname. Als de gegevens volgens het ’intention to treat’-principe werden geanalyseerd, bedroeg de mediane
overleving 17,5 en 15,6 maanden, een statistisch significant verschil in het voordeel van docetaxel/estramustine (verschil 1,9 mnd.). In een ingezonden brief wordt aangegeven dat dexamethason in de docetaxel/estramustinegroep kan hebben bijgedragen aan het verschil in effect.
Cabazitaxel. Er is één gerandomiseerd onderzoek gepubliceerd waarin de werkzaamheid van cabazitaxel is onderzocht bij patiënten met een castratieresistent
gemetastaseerd prostaatcarcinoom die eerder met docetaxel waren behandeld. In dit industriegesponsorde nietgeblindeerde onderzoek werden 755 patiënten gerandomiseerd naar een behandeling met cabazitaxel/prednison of mitoxantron/prednison. Het primaire eindpunt was de mediane overleving en deze was significant groter in de cabazitaxelgroep (15,1 vs. 12,7 maanden, verschil 2,4 mnd.).
Bijwerkingen. In het hierboven beschreven gerandomiseerde onderzoek kwamen bijwerkingen significant vaker voor bij docetaxel (driewekelijks) dan bij mitoxantron: neutropenie (32 vs. 22%), vermoeidheid (53 vs. 35%), alopecia (65 vs. 13%), diarree (32 vs. 10%), nagelafwijkingen (30 vs. 7%), sensibele neuropathie (30 vs. 7%), veranderde smaakwaarneming (18 vs. 7%), stomatitis (20 vs. 8%), dyspneu (15 vs. 9%), tranende ogen (19 vs. 1%) en perifeer oedeem (19 vs. 1%). Een afname van de linkerventrikelejectiefractie kwam vaker voor bij gebruikers van mitoxantron (22 vs. 10%). In het onderzoek waarin docetaxel/estramustine werd vergeleken met mitoxantron/prednison kwamen bijwerkingen statistisch significant vaker voor in de eerste groep: infecties (14 vs. 7%), misselijkheid en braken (20 vs. 5%), en cardiovasculaire (15 vs. 7%), metabole (6 vs. 0,6%) en neurologische bijwerkingen (7 vs. 2%).
In het onderzoek met cabazitaxel staakten meer patiënten de behandeling in de cabazitaxel- dan in de mitoxantrongroep (18 vs. 8%). Verder kwamen hematologische bijwerkingen vaker voor bij het gebruik van cabazitaxel, namelijk neutropenie (94 vs. 88%), leukopenie (96 vs. 92%), anemie (97 vs. 81%) en trombocytopenie (47 vs. 43%). Tevens kwamen niet-hematologische bijwerkingen vaker voor bij het gebruik van cabazitaxel dan bij mitoxantron: diarree (47 vs. 11%), vermoeidheid (37 vs. 27%), asthenie (20 vs. 12%), rugpijn (16 vs. 12%), misselijkheid (34 vs. 23%), braken (23 vs. 10%), hematurie (17 vs. 4%), abdominale pijn (12 vs. 4%), pijn in de extremiteiten (8 vs. 7%), dyspneu (12 vs. 5%), constipatie (20 vs. 15%), koorts (12 vs. 6%) en artralgie (11 vs. 8%).16 De auteurs van het artikel geven niet aan of deze verschillen statistisch significant zijn. In ingezonden brieven wordt benadrukt dat cabazitaxel werd geassocieerd met een behandelingsgerelateerde sterfte van 4,9% (vs. 1,3% in de mitoxantrongroep) en dat men bedacht moet zijn op neutropenie gepaard gaande met koorts en diarree. Er wordt voorts gewaarschuwd voor het overlijden door cardiale bijwerkingen bij cabazitaxel (5 vs. 0 pat. in de mitoxantrongroep).
Contra-indicaties en interacties. Taxanen zijn gecontraïndiceerd
bij overgevoeligheid. In de productinformatie wordt aangegeven dat cabazitaxel en docetaxel niet mogen worden gebruikt bij patiënten met een neutrofielenaantal kleiner dan 1,5 × 109/l (normaalwaarden 1,5-9,0 × 109/l). Voorts is docetaxel gecontraïndiceerd bij ernstige leverfunctiestoornissen. Cabazitaxel en docetaxel worden voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4, maar er zijn geen klinisch relevante interacties bekend.
Stikstofmosterdderivaten. Werkzaamheid. In 2007 verscheen een meta-analyse waarin primair werd onderzocht of het toevoegen van estramustine aan chemotherapie (docetaxel, paclitaxel (off label), ixabepilon (niet in Nederland beschikbaar) of vinblastine (off label)) de overleving verlengde bij patiënten met een castratieresistent gemetastaseerd prostaatcarcinoom. De onderzoekers sloten daartoe vijf gerandomiseerde onderzoeken (603 pat., med. vervolgduur 2,8 jr.) in waarvan één fase III-onderzoek en vier fase II-onderzoeken. Als deze onderzoeken statistisch werden samengevat, bleek dat het risico op overlijden significant lager was in de groep die estramustine in combinatie met chemotherapie kreeg (benaderd relatief risico RR 0,77 [95%BI=0,63-0,93]). In de afzonderlijke onderzoeken werd geen overlevingsvoordeel gevonden als estramustine aan chemotherapie werd toegevoegd. In een ingezonden brief wordt aangegeven dat er nog geen conclusies kunnen worden getrokken over de plaats van estramustine bij de behandeling van castratieresistent gemetastaseerd prostaatcarcinoom, omdat het voornamelijk fase II-onderzoeken betrof en in slechts één onderzoek docetaxel werd toegepast.
Bijwerkingen. De resultaten van de bovenstaande metaanalyse toonden dat estramustine het risico op tromboembolieën significant vergroot (4 vs. 0,4%, benaderd RR 4,5 [1,3-15,7]).21 Het risico op graad 3 en 4 neutropenie was daarentegen significant verlaagd (benaderd RR 0,4 [0,2-0,7]).21 In de productinformatie wordt aangegeven dat zeer vaak (>10%) voorkomende bijwerkingen zijn vochtretentie, hypercalciëmie, hartfalen, misselijkheid en braken, diarree, en gynaecomastie.
Contra-indicaties en interacties. Estramustine is gecontraïndiceerd bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis en bij cardiovasculaire aandoeningen, zoals ischemie, trombo-embolieën en hartfalen. Er zijn geen klinisch relevante interacties bekend.

Abirateron en enzalutamide
Middelen en indicaties. Abirateron en enzalutamide behoren tot de groep van de anti-androgenen. Abirateron remt de synthese van androgenen door het enzym CYP17 te remmen. Dit enzym is betrokken bij de vorming van twee voorlopers van testosteron, namelijk dehydroepiandrosteron en androsteendion. Het werkingsmechanisme van enzalutamide bestaat voor een groot deel uit het remmen van de binding van androgenen aan de androgeenreceptor. Abirateron (in combinatie met prednison of prednisolon) en enzalutamide zijn geregistreerd
voor de behandeling van castratieresistent gemetastaseerd prostaatcarcinoom bij patiënten bij wie sprake is van progressie tijdens of direct na behandeling met docetaxel. Daarnaast is abirateron geregistreerd voor de behandeling van patiënten bij wie chemotherapie met docetaxel nog niet is geïndiceerd.
Werkzaamheid. Abirateron. Er zijn twee door de fabrikant gesponsorde fase III-onderzoeken gepubliceerd waarin de werkzaamheid van abirateron is onderzocht. In het eerste dubbelblinde onderzoek werden 1.195 patiënten (med. 69 jr.) met een castratieresistent gemetastaseerd prostaatcarcinoom die eerder waren behandeld met docetaxel gerandomiseerd (verhouding 2:1) naar een behandeling met abirateron of placebo, beide in combinatie met prednison. Uitgesloten waren onder meer patiënten met hartaandoeningen, zoals hartfalen. Op het moment van de vooraf geplande interim-analyse na een mediane vervolgduur van 12,8 maanden waren respectievelijk 333 (42%) en 219 (55%) patiënten in de abirateron- en placebogroep overleden. Het risico op overlijden was lager in de abiraterongroep (benaderd RR 0,65 [0,54-0,77]). De mediane overleving bedroeg 14,8 en 10,9 maanden (verschil 3,9 mnd.). Na een mediane vervolgduur van ruim 20 maanden bleef de overlevingswinst gehandhaafd (15,8 vs. 11,2 mnd.).
In het tweede dubbelblinde onderzoek werden 1.088 patiënten gerandomiseerd naar een behandeling met abirateron of placebo beide in combinatie met prednison. Deze patiënten waren nog niet behandeld met docetaxel. De primaire eindpunten waren de overleving en de progressievrije overleving. Het laatste was een samengesteld eindpunt (geen progressie aannemelijk gemaakt met CT-, MRI- of botscan, geen overlijden) en werd door een radioloog beoordeeld. Op het moment van de vooraf geplande interim-analyse na een mediane vervolgduur van 22,2 maanden die plaatsvond nadat 333 patiënten waren overleden, werd vastgesteld dat meer patiënten waren overleden in de groep die alleen prednison kreeg (34 vs. 27%). Het lagere risico op overlijden in de abiraterongroep was nietstatistisch significant volgens de vooraf gestelde grenzen van statistische significantie. De analyse van het eindpunt progressievrije overleving toonde wel een significant voordeel voor abirateron (benaderd RR 0,43 [0,35-0,52]). Er is nog geen onderzoek gepubliceerd waarin abirateron is vergeleken met chemotherapie bij deze patiënten.
Enzalutamide. Er is één gerandomiseerd dubbelblind fase III-onderzoek gepubliceerd waarin de werkzaamheid van enzalutamide is vergeleken met placebo bij patiënten met een castratieresistent gemetastaseerd prostaatcarcinoom bij wie een behandeling met docetaxel niet meer werkzaam was.29 In dit door de fabrikant gesponsorde onderzoek werden 1.199 patiënten ingesloten. Patiënten werden van deelname uitgesloten als zij bijvoorbeeld een voorgeschiedenis hadden van insulten of cardiovasculaire aandoeningen, zoals hartfalen. Primair werd de overleving onderzocht. Op het moment van de vooraf geplande interim-analyse waren 308 (39%) en 212 (53%) patiënten in de enzalutamide- en placebogroep overleden. De overleving was significant langer in de groep die enzalutamide kreeg (med. 18,4 vs. 13,6 mnd., verschil 4,8 mnd.).
Bijwerkingen. Abirateron. Frequent gemelde bijwerkingen, namelijk vermoeidheid, rugpijn, misselijkheid, obstipatie, botpijn en artralgie, kwamen in de twee gerandomiseerde onderzoeken ongeveer even vaak voor in deabirateron- en de placebogroep. In het eerste onderzoek kwamen urineweginfecties significant vaker voor bij het gebruik van abirateron (12 vs. 7%). In beide onderzoeken
kwamen vochtretentie en oedeem (31 vs. 22% en 28 vs. 24%) en hypokaliëmie (17 vs. 8% en 17 vs. 13%) vaker voor bij abirateron. In beide onderzoeken wordt
niet aangegeven of deze verschillen statistisch significant zijn. Deze bijwerkingen ontstaan doordat remming van CYP17 de productie van mineraalcorticoïden in de bijnier verhoogt. Ter preventie daarvan wordt gelijktijdig prednison of prednisolon gegeven. Verder werden hartritmestoornissen en afwijkende leverfunctietesten in beide onderzoeken vaker gezien bij het gebruik van abirateron. In een ingezonden brief wordt een patiënt besproken die gewelddadig gedrag vertoonde bij het gebruik van abirateron.
Enzalutamide. In het enige gepubliceerde fase IIIonderzoek kwamen vermoeidheid (34 vs. 29%), diarree (21 vs. 18%), opvliegers (20 vs. 10%), botpijn (14 vs. 10%) en hoofdpijn (12 vs. 6%) vaker voor bij het gebruik van enzalutamide. Vijf patiënten (0,5%) in de enzalutamidegroep kregen een insult.
Contra-indicaties en interacties. Abirateron en enzalutamide zijn gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis. Ofschoon zowel abirateron als enzalutamide in theorie interacties kunnen geven met andere middelen, bijvoorbeeld via beïnvloeding van CYPenzymen, zijn van beide middelen geen klinisch relevante interacties bekend.

Ondersteunende behandeling
Ondersteunende behandelingen, namelijk met bisfosfonaten, denosumab, radiofarmaca of met radiotherapie, kunnen gelijktijdig worden toegepast met de eerder beschreven middelen (chemotherapie, oudere en recent geregistreerde hormonale middelen).
Bisfosfonaten. Middelen en indicaties. Een aantal bisfosfonaten, namelijk clodroninezuur, etidroninezuur, pamidroninezuur en zoledroninezuur, is ook onderzocht voor de preventie van complicaties van botmetastasen (pijn, fracturen, ruggenmergcompressie, hypercalciëmie). Alleen zoledroninezuur is voor deze indicatie geregistreerd. De toedieningsweg en -frequentie zijn anders dan bij de behandeling van osteoporose.
Werkzaamheid. In een systematisch literatuuroverzicht en meta-analyse uit de Cochrane-bibliotheek werd de werkzaamheid van bisfosfonaten (10 ond., 7 met clodroninezuur) onderzocht in vergelijking met placebo bij patiënten met botmetastasen ten gevolge van prostaatcarcinoom. Ten aanzien van pijnvermindering waren bisfosfonaten niet werkzamer dan placebo (odds ratio OR 1,54 [0,97-2,44], 4 ond. met 416 pat.). In drie onderzoeken met in totaal 1.332 patiënten werd het effect op skeletcomplicaties onderzocht, een samengesteld eindpunt van hypercalciëmie, pathologische fracturen, en de noodzaak van radiotherapie of chirurgie vanwege botcomplicaties. Bij 38% van de patiënten die met een bisfosfonaat waren behandeld, kwam dit eindpunt voor in vergelijking
met 43% in de controlegroep (OR 0,79 [0,62-1,00]). Er waren geen statistisch significante verschillen tussen beide groepen als elk van deze skeletincidenten apart
werd geanalyseerd.
Bijwerkingen. In acht van de onderzoeken die in de eerder genoemde meta-analyse waren ingesloten, werden bijwerkingen gemeld. Het frequentst werden misselijkheid, braken, anemie, botpijn en renale toxiciteit gemeld. Alleen misselijkheid kwam significant vaker voor bij het gebruik van een bisfosfonaat (OR 1,35 [1,02-1,77], 2 ond.met 1.021 pat.).
Contra-indicaties en interacties. Zoledroninezuur is gecontraïndiceerd in het geval van overgevoeligheid. Aanpassing van de dosering is nodig in het geval van een verminderde nierfunctie.
Denosumab. Denosumab (1 maal per 4 wk. subcutaan) is onder meer geregistreerd voor de preventie van botcomplicaties (fracturen, noodzaak tot bestraling van het bot of operatief ingrijpen, of ruggenmergcompressie) bij volwassenen met botmetastasen van solide tumoren.
Werkzaamheid. In één gerandomiseerd dubbelblind non-inferioriteitsonderzoek, gesponsord door de fabrikant, is bij 1.904 patiënten met een castratieresistent
gemetastaseerd prostaatcarcinoom met ten minste één botmetastase de werkzaamheid van denosumab en zoledroninezuur vergeleken. Primair werd de tijd tot de eerste botcomplicatie (fractuur, radiotherapie, botchirurgie, of ruggenmergcompressie) onderzocht. Het resultaat toonde dat denosumab werkzamer was dan zoledroninezuur in het vertragen van het ontstaan van een eerste botcomplicatie (med. 20,7 vs. 17,1 mnd.). De afzonderlijke componenten van het samengestelde eindpunt zijn niet vergeleken. Er was geen verschil in de algehele overleving, een secundair eindpunt. De mediane tijd tot pijnverergering was circa vijf maanden en verschilde niet tussen beide groepen. In een begeleidend commentaar wordt betwijfeld of het uitstellen van een botcomplicatie met een aantal maanden klinisch relevant is.
Bijwerkingen. In het hierboven beschreven onderzoek kwamen bijwerkingen ongeveer even vaak voor in beide groepen. Denosumab veroorzaakte vaker dan zoledroninezuur kaakbotnecrose (2,3 vs. 1,3%, een niet-significant verschil) en hypocalciëmie (13 vs. 6%). Een griepachtig syndroom binnen drie dagen na toediening (18 vs. 8%) en een verminderde nierfunctie (16 vs. 15%) kwamen vaker voor bij zoledroninezuur dan bij denosumab, maar of deze verschillen statistisch significant zijn, wordt niet aangegeven. In de productinformatie wordt voorts aangegeven dat dyspneu en diarree zeer vaak (>10%) voorkomen bij denosumab. In Gebu 2011; 45: 91-92 werd aangegeven dat er onduidelijkheid is over de bijwerkingen op de lange termijn. Er zijn voorts gevallen van atypische femurfacturen gerapporteerd bij het gebruik van denosumab. Ernstige infecties komen ook vaker voor bij denosumab. Een causaal verband met maligniteiten is niet vastgesteld (Gebu 2013; 47: 82-83).
Contra-indicaties en interacties. Contra-indicaties voor het gebruik van denosumab zijn overgevoeligheid enhypocalciëmie. Er zijn geen interacties bekend.
Radiofarmaca. Middelen en indicaties. Strontium Sr 89(strontium89) is geregistreerd als aanvulling op en als alternatief voor externe radiotherapie ter verlichting van pijn door botmetastasen bij patiënten met een castratieresistent gemetastaseerd prostaatcarcinoom. Samarium Sm 153 (samarium153) is geregistreerd voor de verlichting van botpijn bij patiënten met meerdere pijnlijke botmetastasen. Recent is radium Ra 223 (radium223) geregistreerd voor de behandeling van volwassenen met castratieresistent prostaatcarcinoom en symptomatische botmetastasen.
Werkzaamheid. In een literatuuroverzicht en meta-analyse die in 2011 in de Cochrane-bibliotheek verscheen, werden 15 gerandomiseerde onderzoeken met 1.146 patiënten ingesloten waarin de werkzaamheid van radiofarmaca bij de behandeling van pijnlijke botmetastasen werd onderzocht. In acht onderzoeken werden radiofarmaca vergeleken met placebo, vier onderzoeken waren dosisresponsonderzoeken. Er werden vijf verschillende radiofarmaca onderzocht, namelijk strontium89, samarium153 en drie niet in Nederland beschikbare radiofarmaca. In zeven onderzoeken betrof het botmetastasen bij patiënten met een prostaatcarcinoom en in die onderzoeken werd het frequentst strontium89 onderzocht (4 ond.). Als vier onderzoeken met in totaal 296 patiënten werden samengevat, bleek dat radiofarmaca werkzamer waren dan placebo op het eindpunt volledige pijnverlichting (RR 2,10 [1,32-3,35], Number Needed to Treat (NNT) 5). De onderzoekers concluderen dat er enig bewijs is dat radiofarmaca volledige pijnverlichting kunnen geven, maar dat ze tegelijkertijd ernstige bijwerkingen kunnen veroorzaken (zie hieronder).
Er zijn twee gerandomiseerde onderzoeken gepubliceerd die niet in de bovenstaande meta-analyse zijn ingesloten, waarin de werkzaamheid van strontium89 is vergeleken met radiotherapie. In het eerste onderzoek met 284 patiënten verschilde de overleving niet-significant in de strontium- en radiotherapiegroep (33 vs. 28 wk.). In het tweede onderzoek met 203 patiënten werd primair onder meer de overleving onderzocht. Deze was significant langer in de groep die met radiotherapie werd behandeld (med. 11 vs. 7 mnd.). De resultaten toonden geen verschil op andere eindpunten (tijd tot progressie, progressievrije overleving, toxiciteit).
Thans is één gerandomiseerd fase III-onderzoek met radium223 gepubliceerd dat door de fabrikant werd gesponsord.41 Er werden 921 patiënten met een castratieresistent gemetastaseerd prostaatcarcinoom (med. 71 jr.) ingesloten, waarvan 57% al met docetaxel was behandeld, gerandomiseerd naar een behandeling met radium223 of placebo, beide in combinatie met een standaardbehandeling (bv. anti-androgenen, corticosteroïden, bisfosfonaten). Primair werd de overleving onderzocht. Bij de vooraf geplande interim-analyse werd vastgesteld dat radium223 significant werkzamer was dan placebo. De mediane overleving was respectievelijk 14 en 11,2 maanden. In de radiumgroep waren 191 patiënten (35%) overleden en in de placebogroep 123 (46%) (benaderd RR
0,70 ([0,55-0,88]). Op basis van deze uitkomsten werd het onderzoek na deze analyse beëindigd .
Bijwerkingen. In de hierboven beschreven meta-analyse kwamen leukopenie en trombopenie significant vaker voor bij het gebruik van de radiofarmaca strontium89 en samarium153 in vergelijking met placebo (RR 5,03 [1,35-18,7], Number Needed to Harm (NNH) 13). In het onderzoek met radium223 kwamen ook vaker hematologische bijwerkingen voor dan bij placebo (trombopenie (12 vs. 6%) en neutropenie (5 vs. 1%), statistische significantie niet getoetst). Niet-hematologische bijwerkingen kwamen over het algemeen minder vaak voor in de radiumgroep.
Radiotherapie. Werkzaamheid. Externe radiotherapie voor pijnlijke metastasen wordt toegepast in een enkelvoudige dosis of in meervoudige lagere doses ofwel gefractioneerd. In een meta-analyse die in 2002 in de Cochrane-bibliotheek verscheen is nagegaan hoe de werkzaamheid van enkelvoudige of gefractioneerde radiotherapie zich tot elkaar verhouden. Er werden 11 gerandomiseerde onderzoeken met in totaal 3.435 patiënten ingesloten. Het merendeel betrof onderzoeken bij patiënten met een gemetastaseerd prostaatcarcinoom. Pijn was het voornaamste eindpunt in deze onderzoeken.
Het percentage patiënten bij wie de pijn gedeeltelijk (11 ond., 3.435 pat.) of in het geheel (7 ond., 2.876 pat.) verminderde, verschilde niet significant tussen een enkelvoudige dosis of gefractioneerde radiotherapie (60 vs. 59% en 34 vs. 32%). Als vijf onderzoeken met 2.476 patiënten werden samengevat, bleek dat het percentage patiënten dat opnieuw moest worden behandeld (21,5 vs. 7,4%) en met pathologische fracturen (3 vs. 1,6%) significant groter was in de groep die een enkelvoudige dosis kreeg.
Bijwerkingen. De voornaamste bijwerkingen in de eerder beschreven meta-analyse waren misselijkheid en braken en deze kwamen in gelijke mate voor bij enkelvoudige of gefractioneerde radiotherapie. Verder werden huidafwijkingen
gemeld.

Richtlijnen

Er zijn diverse richtlijnen uitgegeven waarin de behandeling van patiënten met een castratieresistent gemetastaseerd prostaatcarcinoom wordt besproken, namelijk een Nederlandse richtlijn, een richtlijn van de ’European Association of Urology’ (EAU), van het Britse ’National Institute for Health and Clinical Excellence’ (NICE), en van de ’American Society of Clinical Oncology’. In alle richtlijnen wordt geadviseerd om bij patiënten met een castratieresistent prostaatcarcinoom de behandeling met gonadoreline-agonisten voort te zetten en de behandeling met anti-androgenen te staken. Deze adviezen zijn gebaseerd op retrospectieve onderzoeksgegevens en vertegenwoordigen zwak bewijs voor werkzaamheid. Voorts wordt geadviseerd patiënten te behandelen met chemotherapie (docetaxel/prednison) omdat hiermee de overleving met enkele maanden kan worden verlengd. In twee richtlijnen wordt het gebruik van bisfosfonaten aanbevolen. In de Britse richtlijn wordt daarentegen gewaarschuwd tegen het gebruik van bisfosfonaten en wordt het gebruik van denosumab niet genoemd. In de Nederlandse en Europese richtlijn, waarin het gebruik van externe radiotherapie en radio-isotopen wordt genoemd voor de behandeling van pijn door botmetastasen, worden geen criteria genoemd om te kiezen tussen beide behandelmethoden.

Plaatsbepaling

Als ondanks een initiële hormonale behandeling sprake is van progressie van een prostaatcarcinoom wordt gesproken van castratieresistentie. Voor een aantal hormonale therapieën die als vervolg hierop kunnen worden toegepast, zoals het staken van een anti-androgeen als dit middel al onderdeel was van de behandeling (anti-androgeenonttrekking) of het toevoegen van een anti-androgeen (als dit middel nog niet werd gebruikt), is het bewijs van werkzaamheid zwak (Gebu 2013; 47: 135-140).
In het geval van castratieresistentie behoort chemotherapie tot de behandelmogelijkheden. De taxanen, waarvan docetaxel het uitgebreidst is onderzocht, geven een mediane overlevingswinst van enkele maanden in vergelijking met mitoxantron. Taxanen veroorzaken daarentegen vaak hematologische en niet-hematologische bijwerkingen. Van estramustine is een overlevingsvoordeel onvoldoende bewezen. Er zijn recent twee hormonale middelen, abirateron en enzalutamide, op de markt gekomen.
Van abirateron (in combinatie met prednison/prednisolon) is ten opzichte van placebo een mediane overlevingswinst van enkele maanden gevonden bij patiënten die al met docetaxel waren behandeld. Bij patiënten die nog niet met docetaxel waren behandeld, kon alleen een langere progressievrije overleving worden gevonden. Inherent aan het werkingsmechanisme van abirateron zijn de bijwerkingen hypokaliëmie, vochtretentie en oedeem. Verder kan het middel leverfunctie- en hartritmestoornissen veroorzaken. In één onderzoek was sprake van een mediane overlevingswinst van enkele maanden bij het gebruik van enzalutamide in vergelijking met placebo bij patiënten die al waren behandeld met
docetaxel. Het middel gaf meer bijwerkingen, zoals hoofdpijn, diarree en vermoeidheid. De recent geregistreerde hormonale middelen zijn alleen vergeleken
met placebo maar niet met de langer beschikbare chemotherapieën. Hoe de werkzaamheid zich onderling verhoudt, is daarom niet bekend.
Daarnaast zijn er ondersteunende behandelmogelijkheden die zijn gericht op het bestrijden van pijn en complicaties door botmetastasen. Deze kunnen gelijktijdig
met de bovengenoemde middelen worden toegepast. Van de bisfosfonaten is in vergelijking met placebo niet bewezen dat ze de pijn verminderen, maar wel dat ze het risico op botcomplicaties verlagen. Van denosumab is niet overtuigend bewezen dat het werkzamer is dan zoledroninezuur. Verder kunnen radiotherapie of radiofarmaca worden toegepast voor pijnvermindering. Radiotherapie veroorzaakt
als bijwerkingen met name misselijkheid, braken en huidafwijkingen. Radiofarmaca veroorzaken met name hematologische bijwerkingen. Van het pas beschikbare radium223 is gevonden dat het de overleving in vergelijking met placebo een aantal maanden verlengt maar het radiofarmacon kan aanleiding geven tot hematologische bijwerkingen.
Vergelijkend onderzoek met andere middelen ontbreekt en de langetermijngegevens zijn onbekend.
Bij het kiezen van een behandeling dient per patiënt de afweging te worden gemaakt of een geringe overlevingswinst opweegt tegen de (soms ernstige) bijwerkingen. Met de recente marktintroductie van een aantal nieuwe middelen is het therapeutische arsenaal voor de behandeling van het castratieresistente gemetastaseerde prostaatcarcinoom uitgebreid. Doordat deze nieuwe middelen
vaak alleen zijn vergeleken met placebo en niet met de al langer beschikbare middelen, kan geen plaatsbepaling worden gegeven. De onderzoekskwaliteit
in de oncologie laat soms te wensen over (Gebu 2013; 47: 117-118) en dat geldt ook ten dele voor de in dit hoofdartikel besproken onderzoeken. Vaak ontbreekt blindering, niet altijd worden de bijwerkingen volledig beschreven, en in sommige gevallen wordt de werkzaamheid onderzocht op zachte eindpunten. De ervaring met deze nieuwere middelen is beperkt en gegevens over de bijwerkingen zijn vaak
onvoldoende bekend.

Stof- en merknamen®.

abirateron – Zytiga
acetylsalicylzuur – merkloos Aspirine
cabazitaxel – Jevtana
ciclosporine – merkloos, Neoral, Sandimmune
clodroninezuur – Bonefos, Ostac
denosumab – Prolia, Xgeva
dexamethason – merkloos, Dexamethason FNA
docetaxel – merkloos, Docefrez
enzalutamide – Xtandi
estramustine -Estracyt
etidroninezuur (+ calcium) – Didrokit
hydrocortison – merkloos, Hydrocortison FNA
mitoxantron – merkloos
paclitaxel – merkloos, Paclitaxin
pamidroninezuur – merkloos, Pamipro
prednisolon – merkloos
prednison merkloos – Lodotra
radium223 – Xofigo
samarium153 – Quadramet
strontium89 – Metastron
vinblastine – merkloos
zoledroninezuur – merkloos, Aclasta, Zometa

---